以下是固体制剂生产中涉及的典型单元操作及其所需的生产设施。

在实验室阶段，物料通常只需通过手工进行舀取、倾倒或灌注。这种方式虽适用于部分小型或中型生产，但在大生产规模下，通常必须采用机械化的物料输送手段。这些机制涵盖了从简单的立柱式提升机（或其他用于提升、倾倒料桶的机械装置），到更先进的物料处理方法，如真空上料系统、螺旋给料系统以及计量泵。所选系统的类型取决于物料的理化特性，例如堆密度或静电电荷。

任何物料输送系统都必须确保将准确数量的成分输送至预定目的地。过长的输送管路可能导致物料损耗，对此必须进行物料平衡核算并予以补偿。如果该系统用于多种产品的物料输送，则必须采取措施防止交叉污染，这通常通过实施经过验证的设备清洁程序来实现。

称量是生产工艺中的关键步骤。由于不正确的成分或配料量可能导致交叉污染或产品标识错误（误标），这一工序正受到越来越多的关注。许多制药公司已采用中央称量中心（Central weighing department）模式来服务所有生产加工区。该系统的优势在于：(1)责任集中化；(2)避免称量设施的重复修建；(3)降低人工成本。物料经称量员称重并在批生产记录（批件）上签字确认，再由复核员进行复称并签字，最后经过妥善包装和标识后，在实际投入使用时通常无需再次称量。中央称量部门的设计应统筹考虑监管、复核人员配置、适宜的称量设备、照明、除尘系统以及充足的卫生设施。

高活性药物（如类固醇和生物碱）应在配备绝对过滤器（HEPA）的独立称量间内进行称量，以避免哪怕是极微量的交叉污染。此类房间也可用于称量着色剂（见图 26.4）。

应在便利位置设置水槽和滴水板，以便对测量器具进行频繁清洗。同时应配备储物柜用于存放洁具和器皿。

称量区应在紧邻称量罩（Weighing booths）的位置配备真空吸尘软管，以便在打开容器取料前，清除料桶顶盖及其他容器表面的积尘。

应根据称量操作所需的分度值（感量）和量程指定合适的天平和秤，并安排定期校准。此外，还应配备能将称重结果直接打印在处方单和容器标签上的打印天平/秤。

当液体物料从储罐直接转移至配制罐时，应使用流量计（Meters）。每批次的投料量应通过人工或打印系统记录在批生产记录中。流量计应定期进行校准和检查。

无论是用于胶囊填充的粉末，还是在压片/填充前需进行制粒的物料，都必须经过充分混合，以确保药物分布的均匀性。此阶段若混合不充分，可能导致同批次物料中不同部分的含量偏高或偏低。这将直接引发药物含量均匀度（Content Uniformity）的差异，尤其是当片剂或胶囊规格较小且混合物中药物浓度较低时，风险尤为显著。

理想情况下，干混操作应在后续制粒等工序所用的同一容器内完成（注：即一体化工艺）。然而，并非所有的生产设施都拥有足够容量的设备来支持这种连续化工艺。因此，通常会将大批次的物料先进行干混，然后拆分成多个小批次进行制粒操作。

在干混之前，必须采取措施确保所有组分（原药与辅料）均无结块或团聚物。若未能清除或破碎所有团聚物，可能会导致物料在设备中的流动性问题，从而造成压片或填充工艺的不可重复，并对产品的含量均匀度产生不利影响。基于上述原因，在混合前对原辅料进行过筛（Screening）或粉碎（Milling）处理，通常能使工艺更加可靠且具重现性。

生产中使用的混合设备在规格上与产品研发实验室所用的设备差异巨大。因此，必须高度重视该工序的放大研究（Scale-up），以确保选用设计合理的设备，并科学设定装料量（Blender loads）、混合转速（Mixing speeds）和混合时间（Mixing times）。

在任何混合操作中，偏析（Segregation，即分层）与混合过程是同时发生的。这两个过程均受颗粒的粒径、形状、硬度、密度以及混合动作动力学的影响。因此，必须掌握混合物中不同颗粒的特性，并深入理解产生偏析的原因，从而优化混合操作，获得均匀的混合物。

无需借助制粒液体即可产生自由流动颗粒的工艺具有显著优势，因为它们省去了传统湿法制粒中挥发溶剂所需的时间和能量。随着许多常用辅料甚至原料药（API）现已具备直接压片性能，应优先考虑干混直接压片（Direct Compression）工艺的可能性。在评估该工艺方案时，必须仔细分析影响混合与偏析（Segregation）的颗粒特性，如粒径、粒径分布、形状及静电电荷。

直接压片处方的干混工序在放大生产时，需要特别关注装料量、最佳混合转速及混合时间，以确保批内药物分布合格，并保持批间的一致性。

以下是可以调整以优化直接压片物料干混工艺的几个方面：

（1）组分的加料顺序：对于低剂量药物，可将其“夹心”在两部分直压辅料之间加入混合机，以改善分散效果和/或避免物料损耗在混合机内表面。

（2）混合转速：例如行星式混合机的搅拌桨转速，或双锥、V 型混合机及类似设备的容器翻转/旋转速度。

（3）混合时间：若现有数据证明物料在短于原定时间内即可达到持续且均匀的混合，则可缩短混合时间。反之，若物料均匀度处于临界状态，则需延长混合时间。混合时间还会影响最终混合物的可压性。过长的混合时间可能会破碎脆弱的辅料，从而破坏其压片性能。

（4）混合机内辅助分散设备的使用：例如双壳（V型）混合机中的强化棒或粉碎刀。这些装置可提高添加至混合物中的固体或液体组分的分散效率，同时减少物料中可能存在的团聚物，从而辅助分散。

（5）混合作用力：混合作用力由混合机的机械结构决定。只能通过更换混合机类型，或通过增加挡板或刮板来改造混合机以改变其混合特性。

（6）装料量：物料体积与混合机总容积的比例会影响混合效率。每台混合机都有其最佳工作容积和正常工作范围。装料量过大（超载）会阻碍颗粒的自由流动，降低混合效率，导致局部药物浓度过高，进而引发成品制剂的含量均匀度问题。相反，若装料量过小，粉末在混合机内会发生滑动而非滚动，导致无法有效混合，或显著增加达到均匀混合所需的时间。

对于因流动性差或压缩特性不佳而无法直接压片的干粉混合物，在某些情况下可以采用预压艺进行处理。该工序在专门设计的预压机（大片压片机）上完成，其操作压力约为15吨，而普通压片机的压力通常在4吨或以下。通常使用特大号冲模将粉末材料压制成预压片。由于粉末本身的可压性较差，该工艺过程较为缓慢，需要较低的压片速度以提供更长的压缩驻留时间，从而在载荷下使压实物料保持结合。

预压片的直径范围通常从1英寸（约25.4mm，适用于较易压实的物料）到3/4 英寸（约19mm，适用于较难压缩且单位面积需要更大压力才能获得满意压实物的物料）不等。压制完成后，使用锤式粉碎机或摇摆制粒机将预压片破碎，以获得粒径分布（PSD）适宜的颗粒。如果在粉碎过程中产生了过多的细粉，则必须进行过筛并将细粉返回预压工序重新循环。

在中试放大过程中，中试研究人员应特别关注预压操作所施加的压力、冲头直径以及后续的整粒与过筛操作。这些变量的优化直接影响最终颗粒的粒径及粒径分布。

干法制粒也可以通过将粉末通过两个压轮来实现，压轮以高达10吨/线性英寸（约3.9吨/厘米）的压力压实物料。由于应用上的相似性，实验室中开发的预压工艺可以转为干法辊压工艺，如图 26.5 所示。极低密度的物料需要通过压实来提高堆密度，以满足胶囊填充或压片的要求。该工艺最著名的案例之一是氢氧化铝的密度化处理。中试人员应评估最终药物混合物或原料药（API）通过此种方式处理是否比传统工艺更高效，从而生产出符合压片或胶囊填充要求的颗粒。

为了以最高效的方式进行制粒工艺的放大，必须清晰理解制粒的目的。制粒最常见的理由包括：

（1）赋予物料良好的流动性，以确保压片机和胶囊填充机能够正常给料，并保持片重或装量的差异在合格范围内；

（2）增加粉末的堆密度（表观密度）；

（3）改变粒径分布，从而改善压实成型时的粘结性能。

当药物溶解在制粒液中并在制粒过程中引入批次时，少量的高活性成分可以最有效地分散在载体颗粒中。利用制粒工艺来分散活性成分也是行业内公认的制粒理由之一。

在开发成品颗粒所需的理想特性方面，某些设备比其他设备更为适用。传统上，湿法制粒多使用希格玛（Sigma）桨式混合机或重型行星式混合机（见图 26.6）。

这类生产型设备配备了7到10马力的大功率电机，能够处理100至200kg的物料。物料的重量以及这些动力单元产生的巨大剪切力，不仅会影响制粒时间，还会影响制粒液的相对用量（相对于实验室小试的比例）。此外，湿法颗粒还可以通过配备高速破碎刀的滚混式混合机（如双壳式/V型混合机）来制备（见图26.7）。

高剪切混合机在增加轻质粉末的堆密度方面通常更为有效，但其能量消耗大且装料量有限。目前已有设备将实现良好密度化所需的高剪切混合作用与高速破碎刀的优点相结合，后者可破碎团聚物，确保制粒液的均匀分布，并实现更受控的颗粒粒径（见图 26.8）。

在片剂处方中使用粘合剂（Binders）是为了增强粉末的可压性，并使制出的片剂在处理过程中更耐磨损。部分粘合剂以干态加入，在接触制粒液时发挥粘结性能；另一部分则溶解或分散在制粒液中。在某些情况下，粘合剂会赋予制粒液极高的粘度，导致通过泵送或倾倒进行流体转移变得困难。

在工艺放大过程中，当通过密闭设备向处理中的粉末添加此类粘合剂时，可能会遇到困难。如果在处方研发阶段预见到此类问题，可以调整制粒液的粘度，从而避免此类放大问题的发生。解决该问题的一种方法是在制粒前将部分或全部粘合剂分散在干粉中。随后，含有剩余粘合剂的制粒液便可以轻松地通过泵送和计量加入到制粒批次中。

有时会使用非水溶剂或由水与水可互溶剂组成的溶液，以改善处方的制粒特性或分散难溶性药物。虽然去除挥发性溶剂所需的能量较少，但在选择和设计设备及生产区域时，必须考虑适当的通风和额外的安全预防措施（防燃、防毒、防爆）。此外，可能还需要安装溶剂回收系统，以符合环保署（EPA）或职业安全与健康管理局（OSHA）的法规。

当使用生产规模的设备制备时，某些颗粒会呈现出面团状的稠度，可能需要将其进一步细分为更具颗粒感和多孔性的团块，以利于干燥。这可以通过将湿材通过配有合适大孔径筛网的摇摆制粒机，或配有大孔径筛网（甚至不带筛网）的锤式粉碎机来实现。

目前，最常用的传统制粒干燥方法仍是循环热风烘箱。这类烘箱通过蒸汽或电力加热，将颗粒铺在垫有纸张的托盘中，托盘架（烘车）被推进烘箱内进行蒸发干燥。在进行烘箱干燥工序的放大研究时，需要考量的核心因素包括：风量、空气温度以及托盘中物料的堆积深度。

如果颗粒层过深或堆积过密，干燥效率将会下降；如果涉及可溶性着色剂，则可能发生色素迁移（Migration）现象，即染料随溶剂向颗粒表面富集。在放大过程中，应严格控制颗粒层的深度，并通过在颗粒中安装水分和/或温度探头，或在整个干燥阶段进行多点频繁取样监测水分含量，从而对干燥过程进行实时监控。必须针对每种产品及特定的装载量，确定在特定温度和风速下的干燥时间。

流化床干燥机（Fluidized-bed dryers，见图 26.9）是循环热风烘箱极具吸引力的替代方案。其主要优势在于显著缩短了干燥时间。流化床的干燥时间通常少于1小时，而传统烘箱则需8小时甚至更久。此外，许多产品可以在流化床混合制粒/干燥机中同时完成干混和制粒，从而进一步减少了物料输送量，缩短了批次的工艺处理时间。

流化床干燥工序的放大比循环热风烘箱更为复杂。首先，必须确定最佳装料量。其次，必须确定进风风量、进风温度以及进风湿度，因为这些因素都会影响干燥时间。如果进风直接取自室外而未经空调系统（AHU）预处理，季节性的温湿度剧烈变化将会改变干燥工艺。

放大研究的进一步复杂之处在于，已有研究表明：小试批次（1至5kg）获得的数据不能直接外推至中试规模（100kg）或更大批次的工艺条件。为了获得与小试规模性质相当的颗粒，需要进行大量的实验研究并对工艺进行细致调整。

粒径，尤其是粒径分布（PSD），对颗粒的压片特性至关重要。在实验室规模下，通常采用手动过筛或使用小型粉碎设备进行短时间处理，以在压片或胶囊填充前获得理想的粒径分布。当该工艺需要扩大产能以适配配备复杂给料系统的大型高速压片机时，所选设备能否在保持目标产量的同时，有效控制颗粒的粒径及粒径分布就显得至关重要。

可能受粒径分布影响的压片因素包括：流动性、可压性、片重差异、含量均匀度、片剂硬度以及颜色均匀度。若颗粒粒径过大且细粉不足，则无法在压片过程中均匀填充模孔，导致片重波动剧烈。对于有色颗粒，颗粒越粗，成品片的表面越容易出现色斑。反之，如果细粉过多，则会因流动性问题引起片重差异；此外，裂片的倾向也会增加，且随着转速加快，这一现象会进一步加剧。无论是过大还是过小的颗粒，都会对含量均匀度产生不利影响。

生产批次干燥颗粒的减小粒径操作可以通过以下设备完成：摇摆制粒机（图 26.10）、锤式粉碎机（图 26.11）、机械筛分机（图 26.12）或在某些情况下使用简单的过筛装置。

许多新型制粒工艺产出的物料粒径分布已经非常接近理想范围。此时，整粒操作仅需破碎少量的团聚物。对于此类操作，物料可以进行上述的过筛处理，或者通过如图 26.12 所示类型的机械筛分设备。使用此类设备的优点在于筛分过程中没有金属与金属的接触，从而降低了金属污染的可能性。由于几乎没有研磨作用，初始粒径范围不会显著减小。此外，该设备产出速度快，且由于其密闭性，产生的粉尘极少，物料损耗低，并最大限度地减少了人员的粉尘暴露。

在粉碎或筛分工序的放大过程中，实验室阶段通常直接加入最终混合物的润滑剂和助流剂，在大生产中通常是在整粒过程中加入到干燥颗粒里的。这是因为其中一些添加剂，特别是硬脂酸镁，在大批量加入混合机时容易产生团聚。为了确保这些干粉添加剂能够充分分布，通常在整粒过程中进行预分散。必须对这部分工艺进行仔细优化，以确保润滑剂在筛分及随后的混合操作中不会出现过度混合或混合不足的情况。

通常情况下，车间内会同时生产多种不同的产品。制粒工序众多的步骤增加了交叉污染、产品标识错误以及混淆的可能性。为杜绝这些风险，建议为每个工艺步骤设置独立的房间或操作间。这意味着需要更多的空间，且维护成本更高，因为在每项操作之间必须对设备及每个房间进行彻底清洁。在许多情况下，清洁成本常被归入“间接人工”类别，但实际上它代表的是类似于包装操作中的“换产成本”。

遗憾的是，将制粒工艺分隔化导致了操作的碎片化，并增加了空间、资本和人工成本。制粒应被视为由紧密集成制造步骤组成的单一单元操作，工艺开发工作应聚焦于此，以实现降本增效。这些努力有助于降低制粒成本，按“每千片成本”计算，制粒成本总是高于压片成本。

应配备专用的清洗间（见图 26.13），用于清洗摇摆制粒机、粉碎机等可移动设备。为了便于对流化床干燥机、混合机等不可移动设备进行清洁，每个房间都应设置地漏，并配备具有坡度（每英尺1/4英寸，约2%坡度）的地面，同时提供冷热水和蒸汽以应对特殊的清洁任务。应特别注意干燥架和托盘的清洁，其设计应易于清洗，并采用不锈钢或其他不生锈的材料制造。如果该部门未配备空调系统，所有窗户应安装纱窗以防昆虫进入。上述预防措施同样适用于胶囊填充用粉末和大包装物料的生产。

近年来，趋势是使用多功能处理器（见图 26.14）。这些设备能够在单台设备内通过连续工艺完成制备成品颗粒所需的所有功能，如干混、湿法制粒、干燥、整粒和总混。在产品放大过程中使用此类设备，在空间占用和人力需求方面具有显著优势。密闭的连续系统还具有减少物料输送的额外优点，从而降低了人员暴露于高活性物料的风险。

压片区域对成品颗粒的输送既可以是简单的操作（如手工将物料从料桶舀入压片机料斗），对于大规模生产，也可以是使用真空或机械系统输送颗粒的高级自动输送系统。对于后者，应开展研究以确定这种额外的输送操作对药物含量均匀度以及粒径分布的影响。真空和/或机械输送过程中产生的静电会导致偏析，进而引发物料通过压片机料斗和强迫加料器时的流动问题。这反过来又会使片重、片厚和硬度难以控制，最终导致含量均匀度不合格。

更复杂的物料输送系统带来了对可清洁性的额外关注。长距离的输送管道、阀门、气动泵、真空罐、旋风分离器及这些系统的其他组件，在工程设计上必须确保能够进行高效、彻底的清洁。为此，编写详尽、具备文档记录且经过验证的清洁程序至关重要。

对片剂处方和制粒工艺的终极考验，在于该颗粒是否能在高速压片机上顺利完成压片。在压片过程中，压片机执行以下功能：

（1）将颗粒填充至空模孔中。

（2）颗粒的预压（可选）。

（3）颗粒的主压。

（4）将片剂从模孔中推（顶）出，并移走压好的成品片。

实现这些功能的手段因压片机的设计而异。机械设计还决定了机器安全运行的可调压力范围，以及在不影响片剂质量的前提下实现产量最大化的最高转速。

有时，受限于原料特性或处方约束，某些特定产品无法在压片机的最高转速下成功压制。在这种情况下，需要降低压片速度，或使用速度较慢的压片机，以留出更充裕的模孔填充时间并延长压缩驻留时间，这两者均有助于压实成型过程。随着压片机技术的进步，通过对加料机构、预压和主压压力的更优控制，许多制粒工艺中的问题或缺陷可以通过对压片机进行适当调整来克服。在选择压片机时，颗粒的输送与压片特性是必须考量的重要因素（表26.3）。产量本身不足以成为选择压片机的唯一理由。

在评估特定处方的压片特性时，应以等同于正常生产转速的工况进行长时间的试运行。只有这样，才能检测出诸如粘冲、片剂硬度不均、裂片和片重差异等潜在问题。在中试阶段进行此类产前试生产对于在放大早期识别这些问题至关重要；相比之下，在后期的生产阶段，市场需求可能会导致生产计划难以中断，从而使修改处方变得困难重重。

高速压片能否成功，取决于压片机与颗粒物料之间的相互作用，以确保一系列工序的顺利执行。颗粒必须以充足的速率输送至模孔加料系统。颗粒的输送必须保持连续，且流速不得波动，给料系统不得改变颗粒的粒径分布。此外，系统不能引起粗细颗粒的偏析，也不应诱发静电，否则会阻碍物料流动并可能导致活性成分（API）发生偏析。

由于模孔通过加料器下方的时间极短，加料系统必须能在此期间充分填充模孔。片径越小，在高速压片时获得均匀填充的难度就越大。颗粒必须具备良好的流动性、适宜的粒径分布以及相对较小的平均粒径，以利于模孔快速且均匀的填充。对于高速压片机，强迫加料系统是必不可少的。这些系统配备了多种形式的加料拨轮并具有变频调速功能，从而能针对各类颗粒物料获得最佳的给料效果。

当模孔填满颗粒后，多余的物料由加料器刮除并移至转台中心。如果加料器过载，导致多余颗粒未能全部移至转台中心，这些物料可能会因转台旋转产生的离心力而被甩出台面。因此，必须仔细设定刮粉刀与转台之间的间隙。间隙过大会导致严重的物料损耗，尤其是当颗粒中含有大量细粉时；而设定过紧则会划伤转台表面，并造成产品的金属污染。

颗粒的压缩通常发生在冲头头部经过下压轮上方和上压轮下方的瞬间。这促使冲头进入模孔达到预设深度，将颗粒压缩至两冲头表面设定间隙的厚度。这一过程发生的快慢以及停留时间的长短，取决于压片机的转速和压轮的大小。压轮直径越大，压缩力的施加和释放就越平缓。通过降低转速或使用配备大压轮的压片机，通常可以减轻处方的裂片倾向。对于难以压缩且易裂片的颗粒，采用具备一系列压轮的压片机通常更为有效，这种设计通过分步递增压力，使夹杂的空气能够逐渐排出，而不是在单步压缩末期突然爆发。

Courtoy公司开发了一种独特的压缩系统，通过气动加载的压轮向冲头头部施加压力，从而最大限度地减少裂片现象。在这种系统下，压力曲线从传统的正弦波变为了更接近方波的形态。因此，在最大压力点的停留时间被显著延长。让药片在最大压缩力下保持较长时间，可以降低裂片倾向，并允许易出问题的颗粒在高于正常转速的情况下运行。

压片工艺的最后一步是将压好的药片从模孔中顶出。这涉及上冲与药片顶面的分离并退出模孔。随后，下冲在模孔中向上移动，使药片脱离模壁并将其顶出模孔。随着转台旋转，位于转台上方边缘的出片刮板迫使药片与下冲表面分离，并将药片扫入收集槽。

在压缩过程中颗粒被压实，为了成片，必须在可压物料内部形成化学键合。产生物料内部强内聚力的力量同样存在于药片界面，可能导致冲头表面与药片之间产生粘附力。冲头上的刻字（刻码）往往会加剧粘冲。必须建立良好的内润滑系统，以防止药片粘附在冲头或模具的金属表面。如果颗粒得到了充分且正确的润滑，粘冲及药片与冲面结合的倾向是可以消除的。硬脂酸镁和硬脂酸钙是最常用的润滑剂。其具体用量以及与颗粒混合的程度必须通过实验确定。润滑剂水平过高或混合过度可能导致药片硬度降低（发软）、粉末润湿性下降以及溶出时间延长。

冲头的设计和状态也可能是导致粘冲的原因。如果冲面刻字的字母、数字或符号过高，刻线角度过陡，或者边缘过于锋利，通常会引起粘冲。新冲头在正式运行前往往需要经过4到8小时的“磨合期”。冲头表面的微小划痕或凹坑也会引发粘冲。有时可以通过将模孔设计成上部比中心处宽0.001到0.005英寸来克服模壁束缚，从而减轻顶出过程中的压力。

10 压片配套设施

（1）操作间或房间

为了防止交叉污染，为压片机设置独立的操作间已成为目前设计中必备的功能特征。当为了确保产品稳定性而需要特殊的低湿度条件时，采用锂盐或硅胶的化学除湿机组能够满足相对湿度(RH)低于20%的要求。此类房间的墙壁应经过特殊的低水汽渗透处理，并应配备气闸室。

目前通用的做法是在生产时将每台压片机安置在独立的场所，因此操作间可以设计成统一尺寸，也可以根据压片机的大小进行调整。例如，在进行大批量生产时，设置一个足够大的操作间以同时容纳两台或多台生产同一批次产品的压片机是切实可行的（见图 26.15）。操作间的隔墙应从地面延伸至天花板；墙体下部（四至五英尺高度）可采用瓷砖，上部则可使用玻璃或透明隔断延伸至顶棚。但在操作间内应尽量少用瓷砖或其他坚硬表面，因为这些材料会增加噪声水平。此外，室内还应留出空间放置中控检测设备，如天平和片剂硬度计。

（2）压片机

每台压片机都应安装在金属底架上，以便能通过叉车将其移动至清洗区。压片部门所需的操作间或房间数量通常不等于现有的压片机总数，因为并非所有压片机都会同时运行。一旦某批次产品生产完成，应立即将机器移出操作间，并换入一台已清洗完毕、为下一产品准备就绪的机器。附近应设有专用房间，用于压片机的清洁以及为下一产品更换冲头和模具。

通过物料平衡的计算，将实际产出的药片精确数量与预期产量进行对比。理论产量与实际产量之间若存在重大偏差，则表明在工艺的某个阶段可能引入了错误。为了发现这种偏差，旋转式压片机应配备自动计数器，通过设置使其在每个大包装桶中装入相同数量的药片，从而简化物料核算和实物盘点。在这方面，市售设备不仅可以对药片进行计数，还能监控并调节压片机以符合片重标准（见图 26.16）。

片剂包衣曾以传统包衣锅内的糖衣工艺为主，但随着包衣技术的进步以及安全环保法规的变化，该领域已发生了巨大变革。传统的糖衣锅已被高效包衣机（孔板包衣锅）或流化床包衣柱所取代。新型聚合物材料的发展促使工艺从非水系糖衣转向溶剂型薄膜包衣，并于近期进一步发展为水性薄膜包衣。

薄膜包衣是一项专门的操作。虽然可以在实验室开发薄膜包衣系统，但最终的工艺规程必须在生产级设备上确定。设计合理的素片（芯片）能极大地促进工艺放大的成功：

1）硬度要求：片剂必须具有足够的硬度，以承受在包衣锅或包衣柱中受到的翻滚碰撞。

2）形状设计：应避免带有锐边或平面设计的片剂，因为此类形状难以包衣；刻字表面同样会增加包衣难度。通过保持浅刻度并采用倾斜切角以避免锐边，可将此类问题降至最低。

3）疏水性处理：某些片芯材料具有天然疏水性，若采用水性包衣系统，可能需要对片芯处方或包衣液进行特殊调整。

在实验室小型设备中表现良好的包衣方案，在生产规模下可能完全不可行。这种性能差异源于大批量生产时片剂承受的压力和磨损增加，以及包衣和干燥周期中单片所处温湿度环境的变化。这些差异可通过描述包衣系统内温湿度梯度及转移的基础工程方程进行预测。

包衣操作必须确定的工艺参数包括：最佳装量、片床操作温度、干燥风量与温度以及喷液速率。

1）雾化喷嘴：常用的药用喷嘴包括高压无气喷嘴或空气雾化喷嘴。

无气喷嘴：喷嘴孔径的大小和形状至关重要。

空气雾化喷嘴：雾化气压和液流速率是建立良好喷雾特性的关键。

2）气流影响：高风量可产生细雾，但也会增加湍流并导致喷雾干燥效应。

3）喷雾模式：包衣液可连续或间歇喷洒。若采用间歇喷洒，必须精准计时，防止未包衣或部分包衣的干片旋转摩擦，否则会导致片剂磨损、崩边及包衣质量缺陷。

崩边和磨损不仅会损坏受损片剂，产生的碎屑还会粘附在批次中的其他片剂上，从而毁掉整锅物料。除了提高片剂硬度外，在包衣锅内使用合适的导流板可进一步减少崩边和磨损。导流板能防止片床产生滑动而非滚动，并能重新分布物料重量，使压力更均匀地分布在整个片床上。在柱式操作中，可通过控制中心喷射柱的长度与直径，以及控制流化空气的动力来最小化磨损。

随着计算机和微处理器的出现，自动化处理系统已使片剂包衣成为一种比几十年前更受控、重复性更高的工艺——当时包衣更多被视为一种“艺术”而非科学。

（1）包衣配套设施

传统上，片剂包衣被视为一种经验手艺，需要长期的学徒培训。该工艺过程噪声大、粉尘多，且一名操作员通常看管约五口锅，属于劳动密集型且效率较低的操作。近年来，技术发展已用自动化技术取代了部分“艺术经验”，增加了包衣锅容量并改善了干燥周期。机械化的自动化喷涂包衣现已普及，无论是新产品还是老产品，均改用机械方法而非手工施加薄膜包衣或简化的薄层糖衣。

这些技术变革要求包衣部门的规划和布局采用新方法，但某些基本考量仍然适用：

布局形式：无论包衣锅尺寸如何，也无论采用手工还是喷涂，包衣锅通常呈直线排列，可以是独立式或封闭式（见图 26.17）。

粉尘控制：尽管新型包衣锅设计可以从背面排尘，但前述的粉尘收集考量依然重要。

（2）环境与职业健康

将包衣锅以五台或更多为一组进行封闭具有显著优势。封闭罩能将噪声抑制在可接受范围内。这在大型包衣车间尤为重要，因为其噪声水平常接近OSHA（职业安全与健康管理局）规定的最高平均限值（80分贝）。开放式包衣锅也可以通过在外部使用绝缘材料或泡沫来降噪，但这会增加产品温度控制的难度。

如图26.17所示，每台包衣锅均可配备视窗，在多粉尘操作期间关闭，从而改善集尘效果并降低交叉污染风险。

（3）清洁与辅助设备

抛光设备：金属或布袋式抛光机应与常规包衣操作区隔离，且任何含溶剂的排气必须经过充分空气稀释，以符合防火和环境安全标准。

排水设计：由于粉尘较多且频繁使用染料，清洁墙面和设备可能存在困难。应为此配备充足的地漏，并使用泵将清洗水从包衣锅转移至地漏或附近的槽池。

配液间：对于涉及染料配制的大规模操作，建议设立配备水槽和混合设备的相邻小间，专门用于配液。

印字与检测：若包衣片需要印刷标识或产品编号，每台印字机应安置在独立的操作间内以避免交叉污染。如果使用联机单粒印字机，每台机器应配备光电眼或其他计数装置，在物料进入出料槽时进行计数。这些装置可提供官方产量数据，用于物料平衡。此外，若需对包衣片进行全检，检测设备也应放置在独立的隔间内。

胶囊剂的生产工艺通常与片剂类似。片剂和胶囊剂的原料均可采用干混或湿法制粒工艺，以制备出活性成分分散均匀的干燥粉末或颗粒混合物。为了在当今的高速设备上生产胶囊，处理后的粉末混合物必须具备所需的粒径分布、堆密度和可压性，从而促进良好的流动特性，并形成大小适中且具有足够凝聚力的药柱，以便填充进胶囊壳中。

（1）填充系统与设备

胶囊填充操作所使用的设备通常涉及以下两种加料系统之一：

剂量管式：如Zanasi或Martelli品牌设备，通过剂量管（带有用于顶出药柱的冲杆的空心管）形成药柱。

充填杆式：如 Höfliger-Karg品牌设备，其操作系统基于在模盘中使用充填杆逐级压实，从而形成药柱。

（2）工艺放大中的常见问题

在两种系统中，工艺放大过程中最常见的问题均涉及堆密度、粉末流动性、可压性以及润滑剂分布。

装量差异：通常由颗粒流动性差引起，而流动性差又可能归因于颗粒的堆密度和粒径分布。

粘附问题：由于润滑不足，药柱可能粘附在剂量管冲杆表面或模孔壁上，导致装量差异。

过度润滑：若颗粒润滑过度，形成的药柱会较软，可能无法完整地转移到胶囊体中，同样会引起装量差异问题。此外，润滑过度还会延迟胶囊的崩解和溶出，进而可能降低生物利用度。

与压片操作类似，在一个工艺被判定为可用于常规生产之前，需要使用多个批次进行长达数小时的长时间试运行。混合、制粒、干燥、整粒和润滑过程中所使用设备的规格和类型，都会极大地影响颗粒及成品的特性。

（3）环境控制与囊壳稳定性

由于上述设备差异，常规生产所选用的胶囊填充机类型决定了粉末混合物所需的特性。在确定最佳工艺条件的测试期间，必须考虑对环境条件的控制。许多胶囊填充工艺的可靠性不如预期，往往是因为加工间和填充间的湿度未得到充分控制。

作为一项未知的变量，湿度通常对颗粒以及空心胶囊的水分含量有显著影响：

颗粒水分：对成品的化学或物理稳定性至关重要；水分失控会导致物料转移和填充过程中的流动及粘附问题。

空心胶囊储存：建议的储存条件为温度15至25℃，相对湿度(RH)在35% 至65%之间。该条件旨在最大限度地减少胶囊在填充操作期间的吸湿或失水，从而避免物理尺寸的变化。

填充间环境：胶囊填充期间，操作间的湿度应控制在45%至55%之间。

湿度偏差的影响：

高湿度：胶囊可能因吸湿而膨胀，导致囊壳组件（帽与体）难以分离，并干扰胶囊在整个填充过程中的输送。

低湿度：会导致胶囊变脆并增加其静电荷，从而严重干扰填充操作。