流化床其他工艺及应用
在过去的50年里，流化床工艺已经从简单的干燥单元转变为制粒、包衣和其他各种应用技术。其中值得注意的是：使用低熔点蜡和聚合物在流化床中制粒；利用蒸汽影响聚集的变压制粒(PSG)来制造速溶颗粒的产品及苦味药物掩味。流化床工艺在通过操纵配方或工艺参数来生产改性释放形式、提高溶解度、改变密度和掩盖口服固体制剂产品的苦味等方面具有优势。
熔融制粒属于热熔技术，是经典溶剂介导的聚集工艺的替代方案（ps.经典溶质介导是用溶剂作为润湿剂或粘合剂进行的湿法制粒）。熔融制粒是一种新兴技术，基于使用熔点相对较低的粘合剂（50至80℃之间）并充当熔融结合液体，或将低熔点粘合剂与粉末结合并使用流化床热空气熔化粘合剂，有效地充当液体粘合剂制备颗粒。应用该方法还可以产生难溶性药物的固体分散体，以提高溶解度和生物利用度。热熔工艺的主要优点是没有溶剂，可以有效地用于增强湿敏药物的化学稳定性并改善其物理性能。此外，消除了干燥阶段，过程更经济更环保。使用熔融制粒工艺也存在一些限制。熔融制粒或热塑性制粒是通过粘合剂材料进行的聚集，粘合剂材料在室温下是固体，但在较高温度（即50-90℃）下软化并熔融。熔化时，粘合剂液体的作用类似于湿法制粒工艺。粘合剂在环境温度下以粉末形式添加到起始材料中，然后将粘合剂加热到其熔点以上（原位制粒），或者以熔融形式喷洒在流化床中的加热材料上（喷液制粒）。
在原位制粒过程中，将熔融材料和其他粉末添加到流化床中，并将入口温度设置为适当的值，通过熔化粘合剂开始制粒。将系统冷却至固态，熔融赋形剂充当粘合剂。对于喷液制粒，将可熔融粘合剂加热，液体粘合剂保持在粘合剂的熔点以上，直到通过双流体喷嘴喷洒。携带熔融粘合剂的管道也需要伴热（加热），因为雾化空气处于高温，以避免在粘合剂离开喷嘴时冷却粘合剂。当达到制粒终点时，流化床中的物料可以通过流化空气快速冷却。无论哪种情况，都应调整工艺温度，以避免在颗粒/颗粒碰撞之前粘合剂凝固。通过调整粘合剂添加速率和通过喷涂区的粉末量，可以增加颗粒/粘合剂碰撞的概率。除了粘合剂的量外，流化热熔制粒（FHMG）过程中的团聚物生长还取决于熔融粘合剂的粘度。总体而言，决定FHMG期间粒径和颗粒质量的最重要关键变量是粘合剂的浓度、粘度、喷雾速率和液滴/粒径、初级粒径、床温、雾化压力、空气速度和雾化压力。然而，与湿法制粒相比，熔融制粒对流化粉末床的空气量不太敏感。在湿法制粒中，液体蒸发速率由气流速率决定，并且喷雾速率必须足以超过气流引起的干燥速率，以确保颗粒在加工过程中的团聚和固结。由于在熔体加工过程中不会发生液相蒸发，因此消除了该变量的影响。主要缺点是在此过程中所需的高温，这可能导致成分的降解和/或氧化不稳定，尤其是热不稳定的药物。粘合剂粘度被证明会显著影响颗粒生长；可以得出结论，低粘度、高流动性的熔融聚合物将产生通过聚结和不断长大，而高粘度的粘合剂将导致系统在粉末分层发生后无法长大，因为粘合剂无法迁移到碰撞颗粒的外表面。Kukeca等人表明，使用亲水性粘合剂进行熔融制粒是提高水溶性差药物溶解速率的有效方法。粘合剂添加程序会影响从FHMG生产的颗粒中获得的溶解曲线。喷雾程序导致卡维地洛从颗粒中的溶解速率更高。FHMG已被提出作为一种掩盖苦味药物的方法。蜡质粘合剂已用于制备常规和缓释片剂，最近还用于制备快速释放片剂。Yanze等报道了使用流化床熔融制粒制备使用聚乙二醇（PEG）6000作为熔体粘合剂制备泡腾颗粒的方法。实验室研究了用鲸蜡醇制备缓释布洛芬的熔融凝固技术。同样，已经在微球的制备中研究了其他蜡质载体，如蜂蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡、普雷西罗ATO5，甘油酯64/02。缓释布洛芬迷你片剂已通过使用微晶蜡和淀粉衍生物的熔融挤出技术制备。获得崩解时间短于10分钟的片剂，加入2.0%交聚维酮作为崩解剂。与从湿颗粒团制备的片剂相比，采用FHMG方法导致片剂具有更快的卡马西平溶解度（超过80%的药物在15分钟内释放）。这是用甘露醇或乳糖/微晶纤维素作为填料实现的。Zai等人采用FHMG法制备了胃滞留缓释浮粒。漂浮颗粒持续释放超过10h。药物释放和漂浮特性可以通过改变制剂中使用的赋形剂的比例或物理特性来控制。FHMG提高了马来酸依那普利的稳定性。获得的颗粒显示出马来酸依那普利的流动性和快速溶解速率，在10分钟内释放几乎100%的药物。
表9.1显示了用于熔融制粒的常见可熔融粘合剂。
案例研究
成分：布洛芬[2-（4-异丁基苯基）-丙酸]和酮洛芬[（3-苯甲酰苯基）-丙酸]作为模型药物微粉化。
赋形剂-乳糖200目和PEG 6000作为可熔融粘合剂。
批量大小 200 g(表9.2)
该过程也称为喷雾凝结，是一种熔融制粒技术，其中固体颗粒溶解或分散在熔融载体中（熔点高于室温），所得液体在低于载体熔点的温度下（即，通常在环境温度下）在腔室中雾化，液滴中的熔融载体与喷雾凝结装置中的较冷气流接触时凝结，迅速形成固体球形微粒。喷雾冷凝过程包括将蜡、脂肪酸或甘油酯的热熔胶喷涂到低于可熔化材料熔点或低温下的气室中。冷却后，获得直径为10-3000μm的颗粒。由于没有溶剂蒸发，凝结的颗粒是强且无孔的。基于其工作原理，喷雾冷凝与喷雾干燥有关，因为传统的熔融制粒与湿法制粒有关。根据载体材料的不同，该技术可以制备用于口服药物递送的缓释颗粒，提高难溶性药物的溶解速率（即使没有形成固体分散体）并掩盖药物的味道。
然而，喷雾冷凝的主要限制是难以达到25%以上的药物负荷，因为配方必须泵向喷嘴并在冷却室中雾化。在较高的药物负荷下，熔融制剂通常太粘稠，无法通过气动双流体、旋转（或离心）或超声波辅助喷嘴雾化后获得具有窄粒径分布的非聚集球形颗粒。压力喷嘴较少用于喷雾冷凝，因为配方的高粘度需要过高的压力。
从加工的角度来看，冷却室的尺寸必须足以确保高产量，因此当需要高生产能力或大颗粒时，可能需要大型喷雾凝结塔。此外，需要根据雾化的喷嘴类型及颗粒的轨迹确定冷却室的尺寸;旋转喷嘴需要更宽的腔室，而双流体喷嘴可以与更高但更窄的腔室结合使用，以优化工艺产量。因此，使用喷雾干燥机生产喷雾冷凝是更经济的。
PSG使用压力在旋转流化床中凝聚粉末，而无需任何粘合剂。在PSG中，粉末床在一个循环中流化，并在另一个循环中压实。这有助于形成没有任何粘合剂的球形颗粒。干式包衣，将微小的亚微米级颗粒（包覆体）附着在相对较大的微米级颗粒（主体）上，而无需使用任何溶剂，粘合剂甚至水，是一种有前途的替代方法。
PSG 技术利用粘性细粉或 Geldart C族粉末的自发团聚特性。在PSG流化床中，细粉通过循环流化和压实进行制粒，通过交替向上和向下的气流进行。在压实期间，通过打开上压力室的阀门产生的急剧尖峰状压力反转将袋式过滤器收集的细颗粒返回到床中，同时破坏床中的通道。压实过程和制粒-流化过程轮流重复。在压实过程中，气体从上侧流向下侧，粉末床完全压实。在制粒-流态化过程中，气泡通过粉层上升，在气泡下方形成的颗粒厚区域内，粉末颗粒被强制压实。随着这些过程的重复，颗粒主要由范德华力形成。PSG方法可以制造由纯药物颗粒组成的颗粒。Fitrah等人使用PSG在70℃下利用气体以3:7的比例生产布洛芬和乳糖颗粒，消除了压片过程中的粘连倾向。Masayuki Watanabe等人通过PSG方法将水杨酸钠粉末(水杨酸钠和葡萄糖酸钙)的附聚物制成颗粒，用于制备用于吸入的颗粒。
顶喷流化床制粒是目前行业的黄金标准。底喷流化技术，也称为Wurster工艺，主要用于包衣，较少用于制粒。在Wurster工艺中，制粒液被雾化并直接喷洒到由气流支撑向上移动的悬浮的颗粒上。在Wurster工艺的基础上，Ichikawa和Fukumori提出了微团聚的概念，该技术将粉末转化为20-50 μm大小的团聚体，然后通过薄膜包衣进行微囊化。Rajniak等人将甘露醇、A-tab和Avicel用15%的粘合剂溶液制粒，制成的颗粒药物分布更均匀，粒径分布更紧密。Wurster工艺也用于生产微丸，通过将活性药物成分(API)的溶液或悬浮液分层上药到API的惰性芯(微晶纤维素或糖球等)或晶体上，然后用聚合物包衣以修改释放性能。
Wurster工艺的一种改进被称为精密制粒机，它使用一种改进的空气分布模式来改善系统的流体动力学。在中心管中建立了高速且旋转的气流。粒子在管道的底部被收集起来，并被气流加速。颗粒与管底部的喷嘴产生的液滴接触。在中央管道内，空气、液滴和颗粒的相对速度很高，润湿效率很高，干燥几乎立即开始。团聚体离开试管顶部时已经干了。材料未流化;它们通过气流气动输送。因此，空气速度不像流化床设备那样重要。精密制粒中高度有序的颗粒循环模式和独特的流体动力学特性有利于湿敏性和低剂量药物的湿法制粒。Liew和同事证明了精确造粒对可溶性、粘性或吸湿性材料的适用性。他们在工业规模上比较了精密制粒、顶喷制粒和高剪切制粒生产的颗粒的性能，发现精密制粒生产的颗粒的孔隙度、强度和密度介于顶喷制粒和高剪切造粒之间。在同等片剂重量和硬度下，精密制粒生产的片剂崩解时间较短。
泡沫制粒技术是由陶氏化学公司开发的。这种技术使制粒速度更快，这涉及到一个更简单的湿制粒处理材料，并采用高剪切混合器，或流化床处理器。泡沫技术包括制造粘合剂(如羟丙纤维素)的泡沫，并将其添加到粉末中以形成颗粒。泡沫粘合剂具有很高的涂抹-浸渍比。颗粒被喷涂而不是浸泡，粘合剂分布更一致，并将粘合剂放置在需要的地方：表面上。由于不涉及喷嘴，它消除了与喷嘴相关的所有变量(喷嘴配置，与移动粉末床的距离，喷嘴堵塞，喷雾模式，液滴大小和分布等)。凝聚和蒸发所需的水更少，生产时间更短。泡沫粘结剂在高剪切制粒中的研究和应用在工业上不断增加，但在流化床制粒中的应用还不广泛。
该技术是对传统湿法制粒方法的简单修改，其中蒸汽用作粘合剂而不是水，并且涉及将蒸汽射流注入要制粒的流化颗粒床中。纯的蒸汽是透明气体，在干燥步骤中提供更高的扩散速率和更有利的热平衡。蒸汽冷凝后，水在粉末颗粒上形成一层热薄膜，只需要少量的额外能量即可消除，并且更容易蒸发。该工艺的优点包括蒸汽均匀分布和扩散到粉末颗粒中的能力更高，生产具有更大表面积的球形颗粒，从而提高药物从颗粒中的溶解速率，以及良好的热平衡导致快速干燥和更短的处理时间。然而，这个过程也有一些缺点，其中关键是不适合热熔性原料药，也不适合所有粘结剂，需要专门的设备进行蒸汽的产生及其输送，且由于蒸汽温度约为150℃，局部过热和喷嘴附近的颗粒过度湿润会产生结块。Sotome等人使用蒸汽/水两步技术在流化床中对食品粉末进行造粒。对玉米淀粉(800g)和糊精(200g)的混合粉，通过单流体喷嘴分别以18.8g/min和0 ~ 40g/min的速度喷射过热蒸汽和水(127℃，138 kPaG)，喷洒到粉末上的水量减少到40%-84%，得到的颗粒尺寸与使用液体粘合剂的常规流化床制粒相当。
转子技术是一种基于流化床技术的“单锅”制粒和致密颗粒生产方法。不同的设备制造商有不同的设计，但基本概念是相同的。传统流化床的有孔空气分配器被一个旋转的固体金属圆盘所取代。通过升高和降低圆盘，可以改变圆盘边缘和容器壁之间的空间，并且可以调节气流。在转子模块中被处理的材料受到离心和流化的联合作用力。转子技术已被用于生产更致密的颗粒。Robinson和Hollenbeck已经报告了转子处理器在生产球状体时的使用情况。在单步程序中，球体形成、干燥和包衣的整个操作可能被限制在单个设备上。球体是由粉末形式的材料通过聚集-球化过程直接形成的。粉末处理能力要求对滚圆器腔室进行修改。环形间隙之间必须保持正压力，以防止摩擦板和转子外壳之间的粉末滑动。旋转流化床的优点之一是更好的混合和包覆颗粒，并有可能从粉末中获得球形丸和颗粒。在粘结剂溶液喷射过程中，流动是切向和并流的，使得材料分布更加均匀。
圆盘的表面和转速对颗粒的形状、表面和尺寸有影响，而对密度、湿度含量和产量的影响较小。在粉末颗粒团聚过程中，保持光滑盘的转速恒定，提高团聚体滚圆过程中的转速，可以得到球状颗粒更多，直径更大，颗粒表面更光滑。
使用聚乙二醇（PEG）溶液作为主要粘合剂液体的旋转处理器中的制粒被发现是一个稳健的过程。该工艺可用于制备具有高药物含量和适合进一步加工的物理性质的附聚物，例如包衣、胶囊填充或压缩。该工艺允许掺入高达42.5% wt/wt PEG，因此可用作亲水性可熔融粘合剂熔融制粒的替代方案。
旋转流化床的另一优点是具有让粉末在基材颗粒上层积的能力。转子需要进行一些修改，以一致的方式将粉末送入旋转的颗粒或微丸，并且切向喷射粘合剂溶液。当颗粒变湿时，粉末粘在颗粒上，并且由于流化，它们被迅速干燥。Caroline Désirée Kablitz等人在旋转流化床中开发了一种工艺，该工艺具有三通喷嘴和重量法粉末进料器，可实现最佳的涂层材料应用，使用琥珀酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯，在不添加滑石粉作为抗粘剂的情况下获得肠溶衣。该工艺是一种高效的工艺，涂层阶段仅需23min，固化阶段仅需45min，能耗低。
喷雾干燥工艺涉及雾化可泵送液体、溶液、悬浮液或浆料。典型的喷雾干燥器由腔室、雾化轮或喷嘴、泵和加热气体源（用于干燥形成的数百万个液滴）、干粉收集容器、用于分离逸出装置的空气和细粉的旋风分离器以及用于捕获细粉的二级过滤器或在某些情况下的洗涤器（如果有机溶剂用作载液）。喷雾干燥器配置为封闭式或开放式循环装置，具体取决于溶液/悬浮液是否含有有机溶剂或水。这是一个连续的过程，通过向干燥系统输入有或没有赋形剂的溶液或活性剂悬浮液来获得干燥产品，在干燥系统中，进料被雾化并用加热气流干燥，随后从气流中分离粉末/颗粒产品。
与其他制粒方法相比，喷雾干燥是一种独特的工艺。溶液/悬浮液是均匀的液体，导致所有组分均匀分布。许多制粒方法在喷雾干燥中利用机械能生产颗粒；与高剪切制粒工艺不同，产品受到剪切力的影响。当使用喷嘴或离心雾化器时，从中传递的能量不会对形成的颗粒产生不利影响。活性药物永远不会与喷雾干燥器内的任何移动部件接触;因此清洁问题被最小化。
喷雾干燥过程的简单性及其控制所得粉末粒径的能力开辟了使用喷雾干燥技术生产直接可压缩的“滚筒倒料斗”制粒的可能性。布洛芬和对乙酰氨基酚颗粒使用喷雾干燥器制造，其配方含有药物，微晶纤维素和其他悬浮液赋形剂；所得制粒在片剂中压缩时显示出理想的流动和压缩性。通过使用喷雾干燥器，消除了生产片剂或胶囊制粒的许多单元操作。文献中有报道：通过改变乙酰唑胺的晶体性质以改善压缩行为。
连续加工长期以来一直得到FDA（美国食品和药物管理局）的支持，FDA一直与欧洲药品管理局互动，并与FDA的过程分析技术（PAT）和过程验证指南保持一致。术语“连续”适用于以连续流运行的所有生产或制造过程。根据该定义，制药行业中固体制剂产品的连续加工意味着全年24/7全天候开始从API合成到片剂或胶囊最终包装的过程。在1980年代，Koblitz和Ehrhardt报道了连续湿法制粒和干燥。本文重点介绍了连续变频流化床干燥。Berkovitch在《制造化学家》的一篇文章中引用了一些研究人员在研讨会上提出的这些概念。Kawamura还讨论了药品的连续加工，包括固体口服剂型制造工艺。
制药行业持续生产的驱动因素包括新化学实体变得越来越强效/毒性。小型专用套间适合作为强效药物的“容器”。高效口服固体剂量产品的多产品设施的投资成本由于隔离措施而被夸大。FDA的倡议和设备和软件供应商最近提供的紧凑型集成系统继续推动这一进程。大批量产品的操作和劳动力节约可能是一个重要的驱动因素。
在需要大量产品的情况下，在流化床中连续制粒更为常见。目前对连续制粒的兴趣集中在高剪切/双螺杆挤出机与连续干燥机的组合上。以下是设备供应商提供的一些系统。
GEA制药系统提供“Consigma”集成制粒/干燥和片剂系统。基于双螺杆湿制粒和流化床干燥，该综合系统能够根据系统的大小生产0.5至200公斤的产品。在双螺杆连续湿制粒中，粉状固体和粘合剂通过双螺杆挤出机，通常采用旋转螺杆。得到的粒状产品经过连续干燥、研磨、混合和压缩。
许多单元操作本质上是连续的，很容易理解。对于所有剩余的单元操作，设备可用。连续湿法制粒的经验是积极的。采用连续过程的机会是存在的，应该建立在质量源于设计方法的基础上，这将需要具有更简单的过程分析系统和更先进的控制系统。必须认识到，并非所有产品或工艺都将采用连续制粒方法生产。每个API都必须评估其作为连续制粒候选物的能力，并且必须为此开发相关的工艺。
Bohle提供双螺杆结构的BCG系统。制粒使用双螺杆挤出机，干燥使用红外和真空进行。8-30kg/h的处理量由加药装置控制。停留时间根据所需的吞吐量和所需的产品属性而变化。
Glatt制药系统提供连续制粒系统，其中产品在连续流化床制粒/干燥机中制粒。待制粒的组合物在该装置的一端进料，粘合剂液在其流经流化床装置时加入到产品中，连续制粒和干燥，直至排出干产品。
Loedige提供了一种连续制粒系统，其中预先混合的组合物在系统中被投入，并且通过非常高的旋转速度，产品作为环层通过水平滚筒移动。液体的加入由喷射器或通过中空轴完成。当产品通过干燥器传递并根据需要进行进一步处理时，制粒产品随后被送入具有不同流化速度的连续流化床干燥器。
在撰写本文时，美国FDA已经批准了两种使用连续制造的产品。然而，在连续制造过程中理解过程和健全的风险管理计划将是成功实施的关键。必须将连续制造方法视为通过连续制造增强的工艺开发平台。连续制造为过程分析系统、过程控制和在线仪表提供了新的关注。连续加工的实施将基于制造商如何克服合规性、工艺设计、工艺控制和最终质量方面的挑战。